Vitamin B12 Mangel, laborärztliche Diagnostik Labor

Die Bestimmung von Vitamin B12 und Folsäure gehört seit Langem zum Spektrum der Laboruntersuchungen hinsichtlich der Abklärung einer im Blutbild aufgefallenen makrozytären Anämie.

Download und Ansprechpartner bei Vitamin B12 Mangel

zum Leistungsverzeichnis Vitamin B12

Aber auch bevor Auffälligkeiten im Blutbild bestehen, werden die Analyten oftmals im Rahmen einer Abklärung von Müdigkeit und Abgeschlagenheit bestimmt. Bei unklaren polyneuropathischen Beschwerden kann ein Vitamin-B12-Mangel ebenfalls eine wichtige Rolle spielen.

Stufendiagnostik bei Verdacht auf Vitamin B12 Mangel

Die Bedeutung von Vitamin B12 Vitamin B12 ist im Körper insbesondere für die Synthese von DNA bei der Zellteilung, z. B. bei der täglichen Blutbildung, der Schleimhauterneuerung und der Bildung von Neurotransmittern sowie zahlreichen Methylierungsreaktionen essenziell.

Nahrungsquellen, Bedarf und Speicher Die Hauptquelle von Vitamin B12 sind vorwiegend tierische Nahrungsmittel wie Fleisch, Fisch, Milch und Eier. Der Tagesbedarf liegt ungefähr zwischen 2,4 und 2,8 μg. Der Vitamin-B12-Speicher beim Erwachsenen beträgt ca. 2 5 mg, davon ist 1 mg in der Leber gespeichert. Diese Reserve reicht für einen Bedarf von 3–4 Jahren. Somit ist ersichtlich, dass sich ein theoretisch abruptes Sistieren in der Aufnahme erst nach Jahren als Mangelerscheinung manifestiert!
 

Wer ist von einem Vitamin B12 Mangel betroffen?

Ältere Menschen sind überdurchschnittlich häufig von einem Vitamin-B12-Mangel betroffen. Wird der frühere Grenzwert eines ausreichenden Gesamt-Vitamin-B12-Spiegels (=Gesamt-Cobalamin-Spiegel) von etwa 200 ng/l als Beurteilungskriterium herangezogen, dann sind bereits 10–15 % der älteren Personen als unterversorgt einzustufen. Werden hingegen der Gesamt-Vitamin-B12-Spiegel im Bereich von 200–400 ng/l oder sensitivere Parameter wie die Konzentrationen an Holo-Transcobalamin (HoloTC) und Methylmalonsäure (MMA) angewendet, dann steigt die Prävalenz des Vitamin-B12-Mangels auf bis zu 50 % an.

Als weitere Risikofaktoren gelten:

  • Vorliegen einer chronisch atrophischen Gastritis im Rahmen von HelicobacterInfektionen
  • Vorliegen von Parietalzell-Antikörpern oder Auto-Antikörpern gegen Intrinsic-Faktor
  • Erkrankungen des Ileums (Resorptionsort des Vitamin-B12-/Intrinsic-Faktor-Komplexes!)
  • Vegetarismus/Veganismus
  • Alkoholabusus
  • Autoimmunerkrankungen
  • Schwangerschaft/Stillzeit
     

Zur Pathophysiologie und Klinik

Bei älteren Personen ist ein Vitamin-B12-Mangel vorwiegend auf eine unzureichende Bildung von Magensaft (HCl und Pepsinogen) zurückzuführen, wodurch die Absorption der in der Nahrung enthaltenen Cobalamin-Protein- Komplexe deutlich reduziert ist. Eine entscheidende Ursache hierfür sind entzündliche Prozesse der Magenmukosa, die primär auf dem Boden einer atrophischen Gastritis vom Typ B entstehen. Etwa 20–50 % der Senioren sind hiervon betroffen.

Bei einem Vitamin-B12-Mangel im Laborbefund sollte daher eine Gastroskopie ausgeschlossen werden. Zudem ist die eingeschränkte Säureproduktion des Magens mit einer Alkalisierung des Dünndarmmilieus verbunden, in deren Folge sich ein Overgrowth-Syndrom entwickeln kann und die Vitamin-B12-Verfügbarkeit weiter reduziert wird. Daneben hemmen eine Reihe von Medikamenten die intestinale Absorption von Vitamin B12.

Hierzu zählen:

  • Protonenpumpen-Inhibitoren (Omeprazol und Lansoprazol)
  • H2-Rezeptorenblocker (Cimetidin, Ranitidin)
  • Cholesterinsenker (Cholestyramin)
  • Verschiedene Antibiotika
  • Das Antidiabetikum Metformin
     

Bereits eine leichte Beeinträchtigung des Vitamin-B12-Status steht im Zusammenhang mit neuropsychiatrischen/neurologischen Symptomen (Konzentrationsstörungen, depressive Stimmungslage; Parästhesien, Ataxie). Darüber hinaus besteht der Verdacht, dass eine unzureichende Vitamin-B12-Versorgung die Entstehung bzw. den Verlauf von Demenzerkrankungen (z. B. Morbus Alzheimer) negativ beeinflusst. Dies gilt vor allem dann, wenn gleichzeitig ein Defizit an Folsäure besteht. Insbesondere die neurologischen Symptome sind nur in frühestem Stadium noch durch Substitution reversibel.

Daher ist eine frühe und zuverlässige Diagnose des Vitamin-B12-Mangels extrem wichtig.
 

Diagnostik des Vitamin B12 Mangels und Fallstricke

Vitamin B12 im Plasma ist an unterschiedliche Transportproteine gekoppelt; zum einen an das Haptocorrin als biologisch inaktives Holo-Haptocorrin und zum anderen an das Transcobalamin als biologisch aktives HoloTC. Der Anteil von Holo-Haptocorrin macht 80–90 % des gesamten Vitamin B12 im Plasma aus. Das biologisch aktive Holo-TC liegt zu 10–20 % vor. HoloTC gilt als das biologisch aktive Vitamin B12, weil es über spezifische Transcobalamin- Rezeptoren in die Zelle aufgenommen werden kann.

Ein isoliert erniedrigtes HoloTC zeigt bereits die Entleerung der Vitamin-B12-Speicher an. Schon ein nur leicht erniedrigtes HoloTC in Verbindung mit einer erhöhten Konzentration an Methylmalonsäure (MMA) weist auf einen metabolisch manifesten Vitamin-B12-Mangel hin (Abb. oben).

Die Erniedrigung des Gesamt-Vitamin-B12 ist im Verlauf ein zu später Marker, insbesondere weil weitere labordiagnostische Zeichen wie eine makrozytäre Anämie fehlen können und es für die bereits eingetretenen neurologisch/ neuropsychiatrischen Veränderungen keine spezifischen Laboranalyten gibt! Darüber hinaus kann auch bei sehr hohen Spiegeln des Gesamt-Vitamin-B12 ein Mangel an HoloTC vorliegen, wenn diese Erhöhung z. B. in Verbindung mit einer erhöhten Haptocorrinbildung steht (Transportform des Vitamin B12). Auch bei der Bestimmung der Konzentration von HoloTC wird der Einfluss einer kurzzeitigen Vitamin-B12-Einnahme eliminiert, um Vortäuschung einer normalen Konzentration zu verhindern. Niereninsuffiziente Patienten zeigen oft normale Gesamt-Vitamin-B12-Konzentrationen, aber auch unauffällige HoloTC-Konzentrationen.

Die Ursache liegt am ehesten in einer gestörten zellulären Aufnahme des HoloTC, die zu einem intrazellulären Mangel an Vitamin B12 mit konsekutivem Metabolitanstieg führt.

Um nun hier einen bestehenden Vitamin-B12-Mangel bei Patienten mit Nierenerkrankungen zu bestätigen, wird geprüft, ob eine Reduktion des MMA-Spiegels im Serum nach Vitamin-B12-Injektionen um mehr als 23 µg/l erfolgt. Da Patienten mit Nierenerkrankungen auch eine nicht auf Vitamin-B12-Mangel beruhende MMA-Erhöhung aufweisen können, ist die Abgrenzung des Vitamin-B12-Mangels nur durch eine therapeutische MMA-Absenkung möglich.

Stadien des Vitamin B12 Mangels

  Norm St. I St. II St. III Anämie
Holo-Transcobalamin
(pmol/l)[1]
> 50 < 35 < 35 < 35 < 35
Homocystein[2] norm norm norm
MMA im Serum[3], im Urin norm norm norm
Hypersegmentation N N N Ja Ja
Erythrozyten norm norm norm norm Megalo
MCV norm norm norm norm
Hämoglobin norm norm norm norm
Myelinschädigung N N N (Ja) Ja

[1] 16h stabil
[2] Stabilisiertes Vollblut im Spezialröhrchen (Best.-Nr. 397699)
[3] Erhöht bei Niereninsuffizienz, dann 2. Morgenurin untersuchen
MMA: Methylmalonsäure
MCV: Mittleres korpuskuläres Volumen

St. I = Frühe negative Vitamin-B12-Bilanz
St. II = Entleerung der Vitamin-B12-Speicher
St. III = Vitamin-B12-Mangel der Hämatopoese
 

Holo-Transcobalamin (HoloTC):

Im Blut zirkuliert Vitamin B12 zu ca. 10–20 % gebunden an Transcobalamin (HoloTC, die metabolisch aktive Form; t1/2 = 1,5 h) und zu ca. 80–90 % gebunden an Haptocorrin (Holo-Haptocorrin). Die Bestimmung des Gesamtcobalamins (Vitamin B12) unterliegt bestimmten Einschränkungen, insbesondere da der überwiegende Anteil des Cobalamins gebunden an Haptocorrin vorliegt. In einer Reihe von Studien wurde daher dargelegt, dass HoloTC der bessere Indikator des Vitamin-B12-Status als Gesamt-Vitamin-B12 ist. Allein aufgrund niedrigerer Kosten wird weiterhin am Gesamt-Vitamin-B12 als Screening-Parameter festgehalten.

Homocystein:

Da Homocystein aus den Erythrozyten nach der Blutentnahme freigesetzt wird (ca. 10 % artifizieller Anstieg des Homocysteinspiegels pro Stunde nach Blutentnahme) ist die Präanalytik von großer Bedeutung. Es ist daher die Verwendung von speziell stabilisiertem Vollblut zu empfehlen. Hierfür sind Spezialröhrchen (Best.-Nr. 397699) zu verwenden.

Verbesserte Labordiagnostik: Methylmalonsäure (MMA) im Urin:

Dadurch, dass MMA ausschließlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann eine eingeschränkte Nierenfunktion (vorwiegend bei älteren Patienten) zu auffälligen Werten von MMA im Serum bzw. Plasma führen. Diese geringere Spezifität der MMA im Serum und Plasma kann umgangen werden durch einen Test, der auch die Bestimmung der MMA aus dem zweiten Morgenurin ermöglicht. Mit dem Bezug des Messwertes auf das Kreatinin kann die Ausscheidungsleistung der Niere berücksichtigt werden. Ein fälschlich hoher Wert kann klinisch nur noch aus einer intestinalen bakteriellen Überwucherung resultieren.

Literatur:

1] Adaptiert aus W. Herrmann, R. Obeid: Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin-B12-Mangel. Dtsch Arztebl 2008; 105(40): 680–685
2] W. Herrmann, R. Obeid: Utility and limitations of biochemical markers of vitamin B12 deficiency. Eur J Clin Invest 2013; 43(3): 231–237
3] R. Obeid et al: Response of homocysteine, cystathionine, and methylmalonic acid to vitamin treatment in dialysis patients. Clin Chem 2005; 51: 196–201
4] S. L. Schrier et al: Diagnosis and treatment of vitamin B12 and folic acid deficiency. UpToDate 30-07-2012
5] S. L. Schrier: Etiology and clinical manifestations of vitamin B12 and folic acid deficiency. UpToDate 06-09-2012