Die familiäre Hypercholesterinämie – Genetische Diagnostik

Bei der Familiären Hypercholesterinämie (FH) handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte genetische Erkrankung, die von Kindheit an zu einer ausgeprägten Erhöhung der Plasma-LDL-Cholesterin-Konzentration führt und mit einem gesteigerten Risiko von vorzeitigen koronaren Herzerkrankungen assoziiert ist (bis zu 20-fach erhöhtes Risiko). Die familiären Hypercholesterinämie ist für ca. 5 % der Herzinfarkte bei unter 60-jährigen und bis zu 20 % bei unter 45-jährigen ursächlich.

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Die FH ist eine der häufigsten vererbten metabolischen Erkrankungen. Die heterozygote Form tritt mit einer Häufigkeit von 1:500 in den meisten Populationen auf. Trotzdem ist die FH unterdiagnostiziert. Nach derzeitigen Schätzungen erhalten nur 15 % der FH-Patienten die korrekte Diagnose, typischerweise erst nach einem Herzinfarkt in jungem Alter, und nur ein Teil der identifizierten Patienten erhält die richtige, Prognose-verbessernde Therapie.

Algorithmus zur Diagnose der familiäre Hypercholesterinämie

Score:

> 8: eindeutige familiäre Hypercholesterinämie
6 - 8: wahrscheinliche familiäre Hypercholesterinämie
3 - 5: mögliche familiäre Hypercholesterinämie
< 3: keine Diagnose

  Kriterien Score
Familiäre Vorgeschichte Verwandter 1. Grades mit frühzeitiger KHK* und/oder Verwandter 1. Grades mit LDL-C > 95. Perzentile 1
Verwandter 1. Grades mit Sehnenxanthomen und/oder Kinder <18 Jahre mit LDL-C >95. Perzentile 1
Klinische Vorgeschichte Patient hat eine frühzeitige KHK 2
Patient hat eine frühzeitige zerebrovaskuläre oder peripher vaskuläre Erkrankung 1
Ärztliche Untersuchung Sehnenxanthome 6
Arcus cornealis im Alter < 45 Jahre 4
LDL-C ~330 mg/dl 8
~250 – 329 mg/dl 5
~190 – 249 mg/dl 3
~155 – 189 mg/dl 1

*Frühzeitige KHK: Männer vor dem 55., Frauen vor dem 60. Lebensjahr. KHK: koronare Herzkrankheit

Quelle: adaptiert aus E. Schulze-Bahr et al., Kardiologe 2015; 9:213-243.
 

Die molekularen Ursachen der autosomal dominant vererbten familiären Hypercholesterinämie umfassen Mutationen im LDLR- (85 – 90 %), APOB- (2 – 7 %) und PCSK9-Gen ( <3 %). Da Defekte in den drei Genen klinisch nicht unterscheidbar sind, wird eine Stufendiagnostik durchgeführt.

Stufe 1: APOB
Testung auf die Mutationen R3527Q, R3527W und R3558C (historische Bezeichnung R3500Q, R3500W und R3531C) des APOB-Gens (OMIM 107730).

Stufe 2: LDLR
Sequenzierung des Promotors und der Exons 1-18 des LDLR-Gens (OMIM 606945).

Stufe 3: PCSK9
Sequenzierung des Promotors und der kodierenden Exons 1-12 des PCSK9-Gens (OMIM 607786).

Bei der heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie liegen meist Nüchtern-Cholesterin-Serumwerte von 290 – 550 mg/dl vor. Homozygote Merkmalsträger können LDL-Cholesterin-Werte von 400 bis >1000 mg/dl aufweisen. An eine FH sollte gedacht werden, wenn ein nüchtern LDL-Cholesterin von >190 mg/dl (Kinder >155 mg/dl) vorliegt, sowie eine positive Familienanamnese für Hypercholesterinämie und frühzeitige koronare Herzerkrankung oder Xanthome bestehen.

Ein Algorithmus zur Diagnose der familiären Hypercholesterinämie wurde im Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie veröffentlicht (siehe Tab. 1).

Die genetische Diagnostik hat eine höhere Spezifität als die klinische Diagnostik und dient der Diagnosesicherung, wenn die Diagnose einer FH möglich ist (Score ≥ 3). Sie ermöglicht eine präzisere Prognoseerstellung und eine Grundlage für eine intensivierte Behandlung von z.B. jüngeren Betroffenen. Bei Nachweis einer kausalen Mutation in einem der Prädispositionsgene liegt das Lebenszeitrisiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung bei ca. 60 %, was einer ca. 8-fachen Risikosteigerung gegenüber der Allgemeinbevölkerung entspricht. In Abhängigkeit von der klinischen Situation hat die genetische Diagnostik eine Nachweiswahrscheinlichkeit von 50 – 80 %.

Die Identifikation einer kausalen Mutation ermöglicht bei bestehendem klinischen Verdacht das Kaskaden-Screening von Verwandten und so den Beginn einer frühzeitigen Therapie mit der Möglichkeit, Folgeerkrankungen entgegenzuwirken - auch bei Patienten, die nur eine milde Ausprägung aufweisen.

Abrechnung Bitte Ausnahmekennziffer 32010 angeben.
Diese Untersuchung belastet nicht Ihr Budget.

Parameter Probenmaterial EBM Ziffer GOÄ Ziffer
Stufe 1: APOB 5 ml DTA-Blut 2 x 11511 1 x 3920, 2 x 3922, 2 x 3926
Stufe 2: LDLR 10 x 11522, 1 x 11512 20 x 3922, 20 x 3926
Stufe 3: PCSK9 8 x 11513 12 x 3922, 12 x 3926

Gemäß Gendiagnostikgesetz (GenDG) besteht bei diagnostischen genetischen Untersuchungen Aufklärungspflicht seitens des veranlassenden Arztes. Bitte senden Sie uns den ausgefüllten und unterschriebenen Einsendeschein für genetische Untersuchung (Best.-Nr. 114485) nach erfolgter Aufklärung mit Angabe der Verdachtsdiagnose, der klinischen Symptome incl. aktueller LDL-C-Werte und der Familienanamnese des Patienten zusammen mit der Probe zu.