Humangenetische Diagnostik

Besteht bei einem gesunden Kind aufgrund der Familienanamnese das Risiko für eine spät manifestierende erbliche Erkrankung oder ein Erkrankungsrisiko (z.B.
Chorea Huntington oder Krebsdisposition) und damit aktuell kein Handlungsbedarf, so sollte zunächst im
Interesse des Kindes von
einer Diagnostik Abstand genommen werden.

 

Unter dem allgemeinen Begriff «Genetischer Test» werden heute die Analysen von menschlicher DNS, RNS und Chromosomen zusammengefasst, die vererbbare, mit der Erkrankung in Verbindung stehende Gen- oder Chromosomenveränderungen aufdecken. Speziell im Rahmen der Familienanamnese werden von Patienten gelegentlich Angaben zu genetischen Tests bei ihren Verwandten, die eine erbliche Erkrankung haben bzw. hatten, gemacht, bei denen es sich oftmals aber um klinische und biochemische Befunde handelte (z.B. histologischer Befund bei Muskeldystrophien, Gerinnungsbefunde bei Hämophilien oder klinische Befunde bei Mukoviszidose). Jetzt muss zwar die Diagnose nicht grundsätzlich angezweifelt werden, auf der Basis klinischer, histologischer oder biochemischer Befunde allein ist es aber häufig nicht möglich, eine gezielte genetische Diagnostik auf Anlageträgerschaft bei den gesunden Geschwistern oder Kindern der Erkrankten durchzuführen.

Der Nachweis einer bestimmten Erbanlage oder des Chromosomensatzes wird einmal im Leben durchgeführt, denn Genveränderungen oder Chromosomenanomalien, die bestimmte Erkrankungen bedingen, verändern sich im Laufe des Lebens in der Regel nicht weiter. Daher sollten die Befunde sorgfältig aufgehoben werden, um Doppeluntersuchungen vorzubeugen. Eine erneute Diagnostik kann allerdings dann sinnvoll sein, wenn z.B. der Erstbefund nicht zufriedenstellend war (z.B. keine Mutation nachgewiesen bei sicherer klinischer Diagnose) bzw. sich neue Gesichtspunkte ergeben haben oder die Weiterentwicklungen der Techniken neue Möglichkeiten bieten.

Die Methoden zur humangenetischen Diagnostik ermöglichen zum einen die ­Analyse des Chromosomensatzes (Chromosomenanalyse, Zytogenetik) und zum anderen die Analyse einzelner Gene (molekulargenetische Analyse, Molekulargenetik). Beide Techniken ergänzen sich. Die methodische Lücke, die zwischen der Zytogenetik (entwickelt aus der Zytologie) und der Molekulargenetik (entwickelt aus der Biochemie) klafft, wird immer schmaler, ist aber (noch) nicht gänzlich geschlossen.

Genetisch bedingter Brustkrebs

Aufgrund der aktuellen Diskussion (Stand: Mai 2013) über prophylaktische Maßnahmen bei genetisch bedingtem Brustkrebs (BRCA1- und BRCA2-Gen) haben wir verschiedene Arbeiten zu diesem vielschichtigen Thema von Frau Prof. Dr. med. habil. Elisabeth Gödde, Fachärztin für Humangenetik im LADR-MVZ Recklinghausen zusammengestellt. Frau Gödde ist als Humangenetikerin seit vielen Jahren mit diesem Thema vertraut. Neben der humangenetischen Beratung der Patientinnen sowie der leitliniengerechten Versorgung und Diagnostik ist Frau Gödde in vielen Brustzentren als verantwortliche Humangenetikerin tätig.

Sie erreichen Frau Professor Dr. Elisabeth Gödde unter 
 

02361 3000-201

02361 3000-211

E-Mail-Kontakt

www.ihre-humangenetikerin.de

Autoren Sonderdruck (EHK 2010; 59: 189-198)
Erbliche Krebsdisposition: Familienplanung zwischen Angst und Verantwortung (Veröffentlichung folgt)

Mamma Mia! Spezial (Download)
http://mammamia-online.de/wordpress-mu/magazin-22011/sonderhefte/mamma-mia-spezial

Interview Mamma Mia! mit Frau Professor Gödde vom 17.01.2013 (Im Druck)

Dissertation (Abstract) zu dem Thema aus 2006 unter Bertreuung von Frau Prof. Gödde:
http://notesweb.dmz.uni-wh.de/public/dissonline.nsf/a9722561fb6b013fc1256c040060324f/27b00497782d50b3c125738b006f0ca9

Buchempfehlung
Erbliche Krebsdisposition: Familienplanung zwischen Angst und Verantwortung aus 2010:
https://www.thieme-connect.com/ejournals/abstract/10.1055/s-0030-1257735

Zytogenetik

Die differenzierte Chromosomenanalyse nach Bandendarstellung stellt den ­Karyotyp dar, der normal oder aberrant sein kann. Chromosomenaberrationen können balanciert sein (balancierte Translokationen), dann sind die Patienten klinisch gesund, oder unbalanciert (strukturelle oder numerische Chromosomenaberration), dann finden sich häufig Entwicklungsstörungen. 

Bestimmte Deletionen, die so klein sind, dass sie sich mit der Bandendarstellung nicht nachweisen lassen und die für definierte Syndrome, z.B. DiGeorge, typisch sind, können zielgerichtet mit fluoreszierenden „Sonden“ im Rahmen einer ­Fluorszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) abgeklärt werden.

Chromosomenanalysen werden an Zellen, die in Teilung (Mitose) sind, ­durch­geführt, zur Abklärung von (Verdachts-)Diagnosen in der Regel an kultivierten Lymphozyten aus einer Blutprobe. Im Rahmen der genetischen ­Pränataldiagnos­tik werden optimale Ergebnisse an kultivierten Zellen des Fruchtwassers erreicht. Grundsätzlich wären Chromosomenanalysen auch an Zellen von Chorionzotten (nach telefonischer Anmeldung!) möglich.

Molekulargenetik

Bei der molekulargenetischen Diagnostik können einzelne Gene gezielt auf ­bestimmte Mutationen untersucht werden oder bestimmte Gene vollständig ­analysiert werden. Die jeweils angewandte Technik ist abhängig von der Fragestellung und dem zu untersuchenden Gen. Je nach Fragestellung wird die Analytik in Stufenverfahren durchgeführt, bei der zunächst häufige Genveränderungen untersucht werden.

Eine Untersuchung gesunder Menschen auf Anlageträgerschaft, z.B. die Untersuchung der Geschwister von Patienten mit autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen wie Mukoviszidose oder 21-Hydroxylase-Mangel (Adrenogenitales Syndrom, AGS), kann bei Kenntnis der Mutationen treffsicher erfolgen. Sind die Mutationen nicht bekannt, so kann eine aufwändigere Screening-Untersuchung auf die häufigsten bekannten Mutationen durchgeführt werden, die je nach ­ethnischer Zugehörigkeit Aufklärungsraten zwischen 80 und 95 % haben.

Auch molekulargenetische Analysen können sowohl im Rahmen klinischer Fragestellungen als auch im Rahmen genetischer Pränataldiagnostik durchgeführt werden. 

Bei der genetischen Pränataldiagnostik muss der Ausgangsbefund, z.B. die Anlageträgerschaft der Eltern oder der Befund eines betroffenen Geschwisterkindes bekannt sein, um das Wiederholungsrisiko zielgerichtet, zeitsparend und mit hoher Sicherheit ausschließen zu können. Darüber hinaus sollten vor Entnahme der Untersuchungsprobe mit der Schwangeren die möglichen Konsequenzen ausführlich erörtert werden und – je nach Ausgangsbefund – frühzeitig die in §2a Schwangerschaftskonfliktgesetz geregelten Beratungsangebote angesprochen werden.

Polymorphismen

Neben den eindeutig erblichen Erkrankungen bzw. Dispositionen wie Mukoviszidose oder erbliches Krebsrisiko und genetisch bedingten Störungen wie freie Trisomien, z.B. Trisomie 21, gibt es genetische Merkmale, die bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen häufiger nachgewiesen werden als in der Durchschnittsbevölkerung. Dabei handelt es sich um Genvarianten (Polymorphismen), die allein nicht krankheitsverursachend sind aber überdurchschnittlich häufig bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die zumeist verschiedenste Ursachen haben können, gefunden werden. Hier handelt es sich um Assoziationen, nicht um Kausalzusammenhänge. So haben Patienten mit M. Bechterew überdurchschnittlich häufig den HLA-Typus B27. Dabei ist der Nachweis von HLA-B27 weder beim Patienten ein Haupt-Diagnosekriterium noch ein Risikofaktor bei den Verwandten von Bechterew-Patienten.   

Eine besondere praktische Bedeutung haben die Polymorphismen des Enzymsystems Cytochrom P450, das eine Schlüsselstellung in der Verstoffwechselung verschiedenster Substanzen, insbesondere von Arzneimitteln hat. Je nach Substanz und individuellem Genotyp kann der Stoffwechsel beschleunigt (keine Wirkung!) oder verlangsamt (toxische Wirkung!) sein. Je nach Indikation, Arzneimittel und Begleitmedikation kann die Bestimmung des individuellen Genotyps indiziert sein.

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